肌无力+晨轻暮重，相比大家首先都会想到重症肌无力，而在随之而来的一系列的诊断试验备选队列中，新斯的明试验就会成为其中之一。然而，临床工作中也会遇到某些特殊情况为诊断增加了难度，如没有其他证据而单一新斯的明试验阳性，或遇到可疑阳性者。作为临床常用诊断工具之一，我们的确应该好好扒一扒它的真正功能与意义。
作者：Tsai
本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载。
历史回顾
新斯的明是一种胆碱酯酶抑制剂（Acetylcholinesterase inhibitors，AchEI），被用于治疗重症肌无力（myasthenia gravis，MG）。因此在了解新斯的明试验之前，我们不得不先追溯一下MG与AchEI的关系历史。
MG的故事最早可以被追溯到1672年，Thomas Willis 在其著作《De Anima Brutorum》中描述了一个表现为晨轻暮重的言语障碍的病人，而当时尚无这一疾病概念。在随后的研究过程中，其历史可分为四个时期：
图1 MG研究的四个时期
① 第一阶段（1868-1930）：1868年，法国学者Hérard首次详细报道了一例唇-舌神经麻痹（glosso-labiolaryngeal paralysis）的MG患者，其临床特征得到了进一步的了解，并促进了对神经肌肉接头处传递的生理/药理学研究，并出现了重复神经刺激的概念。毒剂被认为是 MG的病因，类似于箭毒中毒。同时，MG与胸腺的关联也被关注到，但其治疗没有取得显着进展。
② 第二阶段（1930-1960）：乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）被发现是神经肌肉接头处的递质，重复神经刺激被用于诊断测试，自身免疫被认为是MG的病因。这一时期的标志是使用AchEI和胸腺切除术治疗。
③ 第三阶段（1960-1990）：革命性时代，一系列重要的免疫学机制被阐明，如乙酰胆碱受体的分离、抗乙酰胆碱受体抗体的发现等，并证明了 MG 的自身免疫性质。正压机械通气、皮质类固醇、血浆置换、丙种球蛋白冲击和硫唑嘌呤等应用极大程度上改善了MG患者的预后。
④ 第四阶段（2090至今）：取得了更多免疫学相关的进展，包括抗 MuSK 抗体的发现。视频胸腔镜胸腺切除术的开展降低了与手术相关的发病率和死亡率，新药被研制并进入临床试验。同时，MG相关指南出台，促进了其诊治。
在MG的发展过程中，AchEI的使用可以说是治疗的一个关键转折点。而在此之前，MG的药物治疗也经历了漫长的探索过程，包括第一阶段的士的宁、汞、砷、钾、铁、奎宁和电刺激等治疗（无明显效果），和第二阶段初的麻黄碱治疗。1934年，Mary Walker最初为一名肌无力患者注射毒扁豆碱，并取得了良好的效果，随后其在药理学家Philip Hamill的建议下尝试了普鲁斯的明（prostigmine）并取得了成功。Walker证明了MG的病理在于神经肌肉接头而非肌肉，其成就后被称为St. Alfege奇迹。1932年，Lazar Remen在其文章中证明了prostigmine对于MG的效果，并在随后几周内被广泛使用。同一时间，Henry Viets在波士顿的马萨诸塞州总医院建立了第一家肌无力门诊。随后几年间，多种AchEI被用于临床，包括1950 年的氯化腾喜龙/依酚氯胺（Edrophonium chloride），1954 年的溴吡啶斯的明（pyridostigmine bromide），1955年的安贝氯铵（ambenonium chloride）。
诊断试验的发展历史
在发现AchEI对于神经肌肉接头的信号传递作用后，相关AchEI的诊断试验也被逐渐开展起来。然而，由于相关药物在不同国家之间的应用情况不同，欧美国家多采用Enlon试验，而中国大部分地区采用新斯的明试验。
① 氯化乙膦（Edrophonium chloride）Enlon试验
氯化乙膦（Edrophonium chloride）是一种短效、可逆的AchEI，可抑制ACh的分解，从而增加其在神经肌肉接头处的可用性，促进ACh与突触后受体的结合，导致离子通道的改变，进一步生成动作电位。1952年，Edrophonium最初被用于MG的诊断，此前MG 的诊断测试主要使用由 Mary Walker 引入的毒扁豆碱和新斯的明（prostigmine）。Edrophonium曾经由一家名为Tensilon的制造商提供，也就是滕喜龙的由来，而现在有一家新的药物制造商使用商品名Enlon。因此Edrophonium试验也称为滕喜龙试验，或Enlon试验。
Edrophonium具有快速起效（30秒），作用持续时间短（5分钟）的特点。其改善作用因药物剂量而定，且在个体间具有差异性。剂量过大可能会加剧神经肌肉传递异常患者的无力感，因此其剂量需逐渐递增给药，从2mg开始，逐渐增量至3mg和5mg的剂量，最高可10mg。阿托品（肌肉注射或静脉注射0.6mg）可用于对抗可能的毒蕈碱副作用。研究表明，Musk抗体阳性的患者，edrophonium可加重无力表现，因此不建议在该类患者中使用。此外，支气管哮喘和心律失常是相对禁忌症。具体操作流程见表1。
表1 滕喜龙/Enlon试验方法
严重副作用包括心率缓慢、胸痛、脉搏微弱、出汗增多、头晕、呼吸微弱或浅浅、癫痫发作和吞咽困难。轻度副作用包括流泪、视力问题、轻度恶心、呕吐、腹泻、胃痛、虚弱或肌肉抽搐。当出现副作用或阳性反应时，不应再给予药物。
② 其他AchEI试验
部分MG患者在使用滕喜龙后没有改善，但对新斯的明甲基硫酸（neostigmine methylsulfate）或Prostigmin有反应。
新斯的明肌肉注射0.5mg后起效为5-15分钟，效果可持续2.5-4小时，因此可能更适用于儿童患者的长时间详细评估。然而，在解释使用长效AchEI诊断试验的结果时，所选终点的可靠性存在争议，从而限制了其诊断价值。此外，作为一项治疗试验，口服吡啶斯的明（Mestinon）也可改善肌肉力量和疲劳性，而单次服用滕喜龙时并不明显。
结局评估与分析
上文讲到，客观的基线评估指标的选择是定义试验阳性的关键。在临床实践过程中，AchEI试验对MG而言并非绝对敏感和特异，基线指标的选择和评估，以及患者的主观性反馈是其主要影响因素之一，也是限制其发展的主要因素。因此，该诊断试验更适用于可以用连续和客观方式评估的明显的肌无力。
1、阳性证据：
①上睑下垂的程度被认为是最佳观测指标，给药前需要进行基线测量，当睑裂显著增加或完全下垂的眼睛睁开即被认为阳性（图1）。
②眼外肌活动严重受限者，当通过药物后其运动功能可得到显著改善时也应被视为阳性，但主观复视可能无法得到改善，除非药物引起罕见的正斜视；在轻度复视患者中，通过给药前后的眼科重复测量评估可能有用。
③构音障碍或吞咽功能障碍。
2、阳性依据不足：当患者主诉肢体力量或主观幸福感的轻微改善时不足以诊断为阳性。
3、假阴性和假阳性：
滕喜龙试验的敏感性和特异性欠佳，存在较多的假阴性和假阳性结果。既往研究发现，其对于眼肌型和全身性肌无力的敏感性分别为0.92和0.88，两者合并存在时特异性为0.97。在特异性方面，除MG外，其他神经系统疾病中也报告了短暂的主观改善，总体而言这些假阳性的情况可分为2大类：
①其他神经肌肉连接障碍相关：如Lambert-Eaton综合征、肉毒中毒、先天性MG和蛇毒中毒。急性有机磷中毒引起的神经肌肉连接障碍，在注射AchEI后递质传递进一步加重，从而导致症状加重。
②下运动神经元损伤相关：如运动神经元病导致的球麻痹可出现滕喜龙反应阳性。其他少见的相关报告包括脑干胶质瘤、多发性硬化、垂体/鞍旁瘤、眶尖转移瘤、压缩动脉瘤、Guillain-Barré综合征、终末期肾病糖尿病相关外展神经麻痹、炎症性肌病等。
结论
目前血清学抗体、电生理检查为MG的诊断提供主要依据，包括单纤维肌电图（灵敏度最高，约99%）、血清抗体检测（高度特异性，眼肌型敏感性约50%，全身型85%）、重复电刺激（检测近端肌肉时敏感性较低，约76%）。
AchEI可用于辅助支持MG的诊断，且根据其临床反应可提示对长期治疗的积极反应，但因客观性缺陷和假阳性的存在，目前应用受到限制。Edrophonium测试可能会导致危及生命的并发症，可能需要紧急复苏，目前在意大利和其他多个国家/被禁止。相比之下，新斯的明试验的安全性和可靠性更高。
参考文献：
1、Pasnoor M, Dimachkie M M, Farmakidis C, et al. Diagnosis of myasthenia gravis[J]. Neurologic clinics, 2018, 36(2): 261-274.
2、DEYMEER F. History of Myasthenia Gravis Revisited[J]. Archives ofNeuropsychiatry/Noropsikiatri Arsivi, 2021, 58(2).
3、Meriggioli M N, Sanders D B. Myasthenia gravis: diagnosis[C]//Seminars in neurology. Copyright© 2004 by Thieme Medical Publishers, Inc., 333 Seventh Avenue, New York, NY 10001, USA., 2004, 24(01): 31-39.
4、Sciacca G, Reggio E, Mostile G, et al. Clinical and CN-SFEMG evaluation of neostigmine test in myasthenia gravis[J]. Neurological Sciences, 2018, 39(2): 341-345.
5、Oh S J, Cho H K. Edrophonium responsiveness not necessarily diagnostic of myasthenia gravis[J]. Muscle & Nerve: Official Journal of the American Association of Electrodiagnostic Medicine, 1990, 13(3): 187-191.
6、Rousseff R T. Diagnosis of Myasthenia Gravis[J]. Journal of clinical medicine, 2021, 10(8): 1736.
7、Pascuzzi RM. The edrophonium test. Semin Neurol. 2003;23(1):83-88.
8、Benatar M. A systematic review of diagnostic studies in myasthenia gravis[J]. Neuromuscular Disorders, 2006, 16(7): 459-467.
特别声明：文章来源用户上传并发布，本站只提供信息存储服务，不拥有所有权，内容仅供参考。