原创 文竞择 生物探索2022-06-21 10:15发表于江苏
导语：无论是《美国医学教授：2045年，男人可能会弹尽粮绝》还是《中国男性生育力保存专家共识》均指出：在过去近半个世纪的时间里，男性的生殖能力下降了近50%。男性生殖能力的下降，与身份证年龄（生物学年龄）和精子生理年龄的不统一密切相关。商业社会引导的不健康生活习惯，使一些本应处于繁殖旺盛期的年轻人却拥有与生物学年龄不符的老化精子。然而，受孕的成功，往往取决于男性的精子生理学年龄，而非生物学年龄。
全世界约有15%的夫妇遭受不孕不育的困扰，这种病症由多种因素引起，其中男性因素占到了所有不孕不育症病因的40%-50%。年龄是人类生育能力强弱的重要决定因素，不孕症的发生率也随着备孕年龄的增加而增加。我们所熟知的年龄特指身份证上显示的年龄，也是细胞生物学年龄的代用指标，但却鲜有人知生理学年龄为何物。
细胞的生物学年龄不等同于生理学年龄，生命过程中累积的内部（例如遗传）和外部（例如环境、生活习惯）因素均可对生理学年龄造成影响。雄性生殖细胞需要动态表观遗传重编程才能从二倍体精原细胞发展为单倍体精子。据牛津大学研究，人类精原细胞每16天分裂一次，相当于一年分裂23次[1]。因此，在男人的一生中，精原细胞在其生殖生命过程中将经历（以平均寿命为准并从青春期开始算起）约1400次的分裂。在此过程中，将可能会累积基因甲基化错误（基因间与基因区域）。因此，通过DNA甲基化数据来衡量精原细胞的生理学年龄，或可探寻不孕问题的根源。
精子的生理学年龄能通过测定其DNA的甲基化来进行评估。人体实际年龄和DNA甲基化之间的密切联系，使得生物学年龄成为大多数体细胞的表观遗传时钟指标。精子发生过程中涉及许多表观遗传学调控，表观遗传学改变可能是男性不育的病因之一。DNA甲基化模式是在减数分裂期间建立的，与衰老相关的甲基化错误的积累可能发生在高度增殖和自我更新的精原细胞中，并在精子发生过程中的细胞分化时继续积累。DNA甲基化异常，特别是在印迹位点的DNA甲基化异常，与精液质量差相关。此外，异常的精子DNA甲基化与受精率降低和胚胎发育潜能受损有关。但是，雄性生殖细胞的表观遗传时钟发育不全，在预测生物学年龄和生殖结果的效用方面缺乏临床相关性。
可计算的精子生理学年龄对受孕有什么影响？
2022年5月13日，美国韦恩州立大学妇产科研究团队在Human Reproduction发表题为Sperm epigenetic clock associates with pregnancy outcomes in the general population的研究成果（图1）[2]。该研究针对男性精子的生理学年龄（Sperm epigenetic aging，SEA）和伴侣受孕率之间的关系进行了跟踪性研究调查。
图1 研究成果（图源：Human Reproduction）
DNA甲基化是最早发现也是研究最广泛的表观修饰，它是指在DNA甲基化转移酶的作用下，将小化学基团（甲基）共价键结合到基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶碱基上产生5－甲基胞嘧啶。DNA甲基化主要有以下特点：
①遗传性，能在细胞或世代间遗传；
②可逆性的基因表达调节；
③不能用DNA序列变化解释，而遗传内容主要以DNA甲基化或组蛋白翻译后修饰等形式保存。
基因组DNA的高度甲基化能引起所在基因转录的抑制。在生物发育过程中，基因组DNA甲基化状态的变化可以调控基因在不同发育时期的特异表达，在机体发育和细胞分化中起着重要的作用。
研究人员从2005年到2009年在美国的16个地区招募无不孕症且处于备孕状态的夫妇，收集379位男性精液，并进行长达12个月的回访。男性的平均年龄为31.8±4.8岁，范围为19-50岁，白人男性占81.4%，非吸烟者占78.7%，平均BMI（Body mass index）为29.9±5.7。研究人员通过SEA来比较备孕夫妇在1年内的妊娠成功率，使用离散时间比例风险模型分析调整协变量与妊娠时间（time-to-pregnancy，TTP）的关系，并评估了吸烟对SEA的影响。
研究人员应用微珠阵列检测了精液样本，以评估精子DNA甲基化水平，并采用最先进的集成机器学习算法从精子DNA甲基化数据预测SEA。具体而言，根据差异甲基化区域（SEA differentially methylated regions，SEADMR）和个体CpG（SEACpG）估算SEA。将SEA计算为预测年龄对生物年龄的线性回归的残差。SEA的正值被认为是较老的表观遗传衰老表型，而负值代表较年轻的表观遗传衰老表型：SEA
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