在病毒感染横行霸道的今天，免疫记忆是机体为防止感染的反复发生所必需的环节，如今所有的有效疫苗都是在此基础上展开研制，并在接种后对人体起到显著效果的。最有效的疫苗会引发记忆B细胞在病原体攻击后产生快速的记忆性体液免疫反应。然而，并不是所有疫苗都同样有效或能产生持续的中和反应，比如HIV-1疫苗的研发障碍，在某种程度上是因为人们几乎不了解表达中和抗体的记忆B细胞是如何为响应一系列相关病毒或序列免疫原而选择和进化的【1】【2】【3】。
于是，Charlotte Viant等人对此展开了研究，并于近日在《Cell》上发表了最新成果：Antibody Affinity Shapes the Choice between Memory and Germinal Center B Cell Fates。结合谱系溯源和单克隆B细胞的抗体来研究亲和性在B细胞选择生发中心(GCs)和免疫HIV-1抗原小鼠的记忆B细胞室中的作用。
实验中，Viant等人在具有完整免疫系统的免疫小鼠中，采用了无偏命运映射的方法。用HIV-1抗原对小鼠进行免疫，以了解B细胞进入记忆区室和同期的生发中心（GCs）B细胞之间的关系。实验结果表明，GC中的大部分B细胞表达高亲和力的B细胞受体，这些受体源自具有显著亲和力的UCAs；相反，大多数同期选择的记忆B细胞则表达对抗原亲和力极低的受体。
单细胞转移试验表明，在细胞分裂后，单个前体会引起包括记忆B细胞在内的多个B细胞命运。通过抗原结合进行鉴定时，产生浆细胞和记忆细胞的前体比只产生浆细胞的前体结合的抗原数量更少。此外，转基因B细胞在受到较低亲和力抗原的攻击时，会产生更多的记忆B细胞【4】。
Viant等人则直接比较了同期的记忆和GC区室B细胞表达的抗体的亲和力。在单价结合条件下，有30.7%的GC和仅2.3%的记忆B细胞显示出可测结合；而在具有人工增加的化合价的测定中，将Fabs固定在传感芯片上，并暴露于三聚体抗原的四聚体中，这些数量分别增加至48.7%和35.7%。由此得出，新生的记忆细胞与抗原结合，但需要高价相互作用，通过亲和力效应增加表观亲和力，导致区室的整体亲和力远低于同期GC。
然而，这种情况不足以代表体内B细胞表面高密度二价受体与免疫复合物相互作用的情况，因此无法检测在高价态的低亲和力相互作用。此外，GC和记忆B细胞之间的差异与体细胞突变的数量无关，因为在比较5个或更少突变的GC和记忆B细胞时，亲和力的差异也可见。
绝大多数的记忆B细胞区室由表达低亲和力受体的细胞组成，但在人和小鼠的记忆区室中也包含少量携带高亲和力抗体的B细胞，这些抗体可以通过其结合能力来鉴定抗原。在感染HIV-1的人类中，记忆B细胞就表现出高度的抗原结合和中和活性【5】。事实上，Viant等人的发现与早期实验并不矛盾，关键区别在于命运映射方法在结合抗原的记忆B细胞的选择时无偏。
实验观察到，GC中最大的扩展克隆在记忆区室中并不具有代表性。在GC中，细胞基于结合、内化和呈现抗原的能力竞争以限制T卵泡辅助细胞（Tfh）的帮助。与Tfh细胞的相互作用导致基因表达程序的激活，该程序取决于抗原呈现的数量。而接受更高水平帮助的B细胞上调增殖所需的基因或浆细胞分化，较低水平的抗原呈现导致更少的分裂，并减少与记忆B细胞发育相关的Bach2表达。
此外，实验数据表明，在免疫反应的后期阶段，进入记忆区室的具有较高突变数量的B细胞几乎没有甚至只有一点，这一现象不会因反复免疫而改变。由于突变与细胞分裂直接相关，GC细胞每4-6小时分裂一次，因此突变数量相对较低，这表明在免疫反应的后期阶段，大多数加入记忆区室的B细胞在GC中分裂所花费的时间很少。
GC进入取决于前体B细胞对抗原的相对亲和力。捕获抗原的B细胞竞争Tfh细胞提供的有限帮助。因此，当转基因B细胞表达对相同抗原竞争具有不同亲和力的受体时，只有较高亲和力细胞进入GC【6】。Viant等人的命运映射方法可以了解接种GC以响应HIV-1抗原的多克隆B细胞的本质，从而扩展了先前的观察范围，并证明了大多数具有可测亲和力的GC B细胞是从表达具有可测抗原结合亲和力的UCAs前体进化而来的。
高亲和力的B细胞仅占记忆区室的一小部分，但是它们通过迅速分化成产生抗体的浆细胞在二次反应中起着至关重要的作用。另外，少数低亲和力的记忆B细胞可以在新的GC中恢复。实验表明，进入次级GC的恢复记忆B细胞有很大一部分与其未成熟的竞争性细胞竞争，因为它们是根据对抗原的亲和力来选择的。但是，重新进入次级GC的记忆细胞中包含表达亲和力低于流式细胞仪检测所需阈值的受体的细胞，需要重新激活。
出乎意料的是，大量记忆细胞对抗原的可测亲和力几乎没有甚至没有。为什么免疫系统会在记忆区室内选择一组不同的低亲和力B细胞？Viant等人推测，记忆区室的重要功能之一是提供可预见相关病原体感染的扩大的细胞池。这在处理诸如HIV-1或流感等突变病原体时可能特别有价值。在HIV-1感染期间，中和抗体的发展涉及抗体与病毒在1-3年内的共同进化。这种异常的免疫反应需要通过产生对免疫原的低亲和力的受体的B细胞回忆起GC对病毒逃逸变体的反应【7】。对紧密相关病毒有一定亲和力的记忆细胞数量的增加，也可以减轻与紧密相关且迅速出现的病毒变种引起的重复感染。
参考文献：
【1】Escolano, A., Steichen, J.M., Dosenovic, P., Kulp, D.W., Golijanin, J., Sok, D., Freund, N.T., Gitlin, A.D., Oliveira, T., Araki, T., et al. (2016). Sequential Immu- nization Elicits Broadly Neutralizing Anti-HIV-1 Antibodies in Ig Knockin Mice. Cell 166, 1445–1458.
【2】Escolano, A., Gristick, H.B., Abernathy, M.E., Merkenschlager, J., Gautam, R., Oliveira, T.Y., Pai, J., West, A.P., Jr., Barnes, C.O., Cohen, A.A., et al. (2019). Immunization expands B cells specific to HIV-1 V3 glycan in mice and ma- caques. Nature 570, 468–473.
【3】West, A.P., Jr., Scharf, L., Scheid, J.F., Klein, F., Bjorkman, P.J., and Nussenz- weig, M.C. (2014). Structural insights on the role of antibodies in HIV-1 vaccine and therapy. Cell 156, 633–648.
【4】Taylor, J.J., Pape, K.A., Steach, H.R., and Jenkins, M.K. (2015). Humoral im- munity. Apoptosis and antigen affinity limit effector cell differentiation of a sin- gle naı ve B cell. Science 347, 784–787.
【5】Scheid, J.F., Mouquet, H., Ueberheide, B., Diskin, R., Klein, F., Oliveira, T.Y., Pietzsch, J., Fenyo, D., Abadir, A., Velinzon, K., et al. (2011). Sequence and structural convergence of broad and potent HIV antibodies that mimic CD4 binding. Science333, 1633–1637.
【6】Schwickert, T.A., Victora, G.D., Fooksman, D.R., Kamphorst, A.O., Mugnier, M.R., Gitlin, A.D., Dustin, M.L., and Nussenzweig, M.C. (2011). A dynamic T cell-limited checkpoint regulates affinity-dependent B cell entry into the germinal center. J. Exp. Med. 208, 1243–1252.
【7】Liao, H.X., Lynch, R., Zhou, T., Gao, F., Alam, S.M., Boyd, S.D., Fire, A.Z., Ros- kin, K.M., Schramm, C.A., Zhang, Z., et al.; NISC Comparative Sequencing Program (2013). Co-evolution of a broadly neutralizing HIV-1 antibody and founder virus. Nature 496, 469–476.
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